原发性肝癌的病因至今尚未确定。多认为与多种因素的综合作用有关。
(一）病毒性肝炎和肝硬化
通过对乙型肝炎病毒与肝癌关系的研究发现：①肝癌患者血清中乙型肝炎标志物高达90%以上呈阳性（对照组仅约15%)；②肝癌高发区HBsAg阳性者发生肝癌机会比阴性者高6 - 50 倍；③分子生物学研究显示，我国肝癌患者中单纯整合型HBV-DNA 占 1 51.5%；④HBV的X基因可改变HBV感染的肝细胞的基因表达，与癌变可能有关。以上说明乙型肝炎病毒与肝癌关系密切，是肝癌发生的重要危险因素。近年来丙型肝炎与肝 癌关系引起注意，我国资料显示肝细胞癌中5%-8%患者抗HCV 阳性，对照组为0%-2%，肝癌病例中抗HCV与HBV合并感染者多，HCV与肝癌的关系在日本极为重要，在中国还有待证实。
(二)黄曲霉毒素
在肝癌高发区，尤其南方以玉米为主粮地区的调查显示，肝癌的流行可能与黄曲霭毒素对粮食的污染有关，人群尿液黄曲霉毒素Bi代谢产物黄曲霉毒素Mi含量很高。黄曲霉毒素Bi是动物肝癌最强的致癌剂，但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据。
（三）饮水污染
江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为（60 - 101) 110 万，饮用井水者(0 - 19) /10万。饮用沟水者相对危险度为3.00。调查发现沟溏水中有一种蓝绿藻，产生藻类毒素，可能是其污染饮水造成肝癌的发生。
（四）遗传因素
在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高。可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实。
（五）其他
引起肝癌的其他致癌物质或致癌因素被疑及的尚有：
1.乙醇中毒。
2.亚硝胺。
3.农药如有机氯类等。
4.微量元素，肝癌流行区水、土壤、粮食、人头发及血液中含铜、锌较高，钼较低。
5. 中华分支睾吸虫，它可以刺激胆管上皮增生而产生胆管细胞癌。
6.微量元素、性激素、放射性物质、寄牛虫、酗酒、吸烟、遗传因素等。
